Ученые из Калтеха и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе разработали новый подход к удалению клеточных повреждений, которые накапливаются с возрастом. Этот метод потенциально может помочь замедлить или обратить важные процессы, связанные со старением. Под руководством Николая Кандула, доцента в области биологии и биологической инженерии в лаборатории профессора биологии Брюса Хея, ученые разработали методику удаления мутантной ДНК из митохондрий, небольших органелл, производящих большую часть химической энергии в клетке. Работа, описывающая исследование, была опубликована на прошлой неделе в журнале Nature Communications.
На каждую клетку приходятся сотни или тысячи митохондрий, каждая из которых несет свой собственный небольшой кольцевой геном ДНК под названием мтДНК, продукты которого необходимы для производства энергии. Поскольку мтДНК имеет ограниченные возможности ремонта, нормальные и мутантные версии мтДНК часто встречаются в одной клетке, и это состояние называется гетероплазмией. Большинство людей начинают жизнь с некоторым уровнем гетероплазмии, и уровни мутантной мтДНК увеличиваются на протяжении всей жизни. Когда критический порог мутантной мтДНК преодолевается, клетки становятся нефункциональными или умирают.
Накопление мутантной мтДНК в течение всей жизни, как полагают, способствует старению и проявлению дегенеративных болезней старости, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и саркопения — возрастная потеря мышечной силы и хрупкость. Наследственные дефекты мтДНК также связаны с целым рядом условий, которые обнаруживаются у детей, в том числе аутизм.
«Мы знаем, что увеличение скорости мутации мтДНК вызывает преждевременное старение», говорит Хей, профессор биологии и биологической инженерии Калтеха. «В сочетании с накоплением мтДНК в важных тканях вроде нейронов и мышц, это приводит к потере важных функций. Если бы мы могли уменьшить количество мутантной мтДНК, мы могли бы замедлить или обратить вспять важные аспекты старения».
Ученые изменили дрозофилу, обычную плодовую мушку, при помощи генной инженерии так, что около 75% мтДНК в мышцах, необходимых для полета, которые весьма требовательны к энергии в животном царстве, подверглись мутациям в раннем взрослом возрасте. Эта модель означает старение у молодых животных. Дрозофилы растут быстро, и большинство генов человеческих заболеваний имеют аналоги у мушек, поэтому они важны для изучения процессов, связанных с болезнью человека. Исследователи решили сосредоточиться на мускулатуре, поскольку ее ткани переживают связанную со старением деградацию у всех животных, включая и людей.
В отличие от мутаций ДНК в ядрах, которые можно устранить с помощью клеточных ремонтных механизмов, мутации в мтДНК зачастую невозможно исправить. Тем не менее клетки могут разбиваться и удалять некачественные митохондрии в процессе митофагии, своего рода контроля клеточного качества. До этой работы оставалось неясным, можно ли с помощью этого процесса выборочно избавляться от мутантной мтДНК.
Ученые обнаружили, что когда они искусственно повышали активность генов, которые способствуют митофагии, включая и несколько генов, связанных с наследственными формами Паркинсона, доля мутантной мтДНК в мышечных клетках мушек кардинально снижалась. К примеру, гиперэкспрессия гена паркин, который в частности приводит к удалению дисфункциональной митохондрии и является мутантной семейной формой болезни Паркинсона, снижала долю мутантной мтДНК с 76% до 5%; а гиперэкспрессия гена Atg1 снижала долю до 4%.
«Такое снижение полностью устраняет любые метаболические дефекты в этих клетках, по существу омолаживает их энерговырабатывающее состояние», отмечает Хей. «Эксперименты служат наглядной демонстрацией, что уровень мутантной мтДНК в клетках можно снизить, осторожно подстраивая обычные клеточные процессы».
Теперь, когда ученые знают, что управление качеством мтДНК действительно возможно и его можно улучшать, необходимо создать лекарства, способные приводить к таким же эффектам. В будущем ученые намерены создать лекарства, с помощью которых можно будет периодически вычищать клетки, удаляя поврежденные мтДНК из мозга, мышц и прочих тканей. Это поможет нам сохранить наши интеллектуальные способности, подвижность, сделает более здоровыми в целом.
Комментарии (5)